البيانات الاساسيه

السيره الذاتيه

عنوان رسالة الماجستير

دراسة دوائية للتفاعلات الممكنة بين بعض المسكنات وبعض المواد المضادة للاكسدة في حيوانات التجارب

ملخص رسالة الماجستير

تم فى هذا البحث دراسة التأثير الواقي المحتمل لبَعْض مضادات التأكسد و التى تشمل كبريتات الخارصين ، سيلينوم ، فيتامين ﻫ و خلاصة نبات الجنكو بيلوبا ضدّ قرحة المعدة المحدثة بواسطة ديكلوفيناك صوديوم مقارنة بدواء رانيتيدين كمرجع قياسي مضادُ للقرحة فى الحالة الحادة و بعد العلاج يوميا لمدة أربعة عشر يوماًً. و تم أيضاً دراسة التأثير المحتمل المضاد للإلتهاب للأدوية المضادة للتأكسد المُختَاَرةِ و تداخلاتِهم مع ديكلوفيناك صوديوم فى الحالة الحادة و بعد العلاج يومياً لمدة سبعة أيام. فى هذا البحث تم إختيار نموذجين مختلفين من التجارب على الحيوانات. الأول هو نموذج ربط فتحة بوّابة المعدة فى الجرذان و قد تم إستخدامه لتقييم التأثير المحتمل المضاد للقرحة لمضادات التأكسد المختارة ضد القرحة المحدثة بواسطة ديكلوفيناك صوديوم فى الحالة الحادة و بعد العلاج يوميا لمدة أربعة عشر يوماً. و تم تقييم التأثيرات المحتملة للأدوية المختارة لعلاج القرحة إعتماداً على عدد القرح , معامل القرحة , حجم العصارة المعدية , الحموضة القابلة للمعايرة , نتاج الحامض , النشاط البيبتيدى , تركيز المخاطين , المحتوى المعدي المخاطي للهستامين و الجلوتاثيون. تم ربط فتحة بوّابة المعدة لجمع أحجام مناسبة من العصارة المعدية. الجُرَعات المُختَاَرة للمعالجةِ الحادّةِ في نموذج ربط فتحة بوّابة المعدة كانت ديكلوفيناك صوديوم (60 مجم/كجم) , رانيتيدين ( 150 مجم/كجم) , كبريتات الخارصين ( 80 مجم/كجم) ، سيلينات الصوديوم ( 2.3 مجم/كجم) ، فيتامين ﻫ ( 100 مجم/كجم) و خلاصة نبات الجنكو بيلوبا ( 100 مجم/كجم). أما الجُرَعات المُختَاَرة للمعالجةِ يومياً لمدة أربعة عشر يوماً فكانت : ديكلوفيناك صوديوم (10 مجم/كجم) , رانيتيدين ( 100 مجم/كجم) , كبريتات الخارصين ( 50 مجم/كجم) ، سيلينات الصوديوم ( 0.3 مجم/كجم) ، فيتامين ﻫ ( 100 مجم/كجم) و خلاصة نبات الجنكو بيلوبا (100 مجم/كجم). تم تناول جميع الأدوية المختبرة باستخدام إنبوب الإطعام عن طريق الفم أما ديكلوفيناك صوديوم فقد تم تناوله عن طريق الحقن فى التجويف البريتونى. النموذج الثاني للتجاربِ كَانَ جراب الورم الحُبيبي المحدث بواسطة كاراجينان فى الجرذان و الذى تم إستخدامه لتقييم التأثير المضاد للإلتهاب المحتمل لمضادات التأكسد المختارة و تداخلاتِهم مع ديكلوفيناك صوديوم فى كل من الحالة الحادة و العلاج يومياً لمدة 7 أيام. تم قياس قدرة الأدوية المختارة على منع الالتهاب بناءاًً على حجم الإفراز , محتوى الإفراز من الهستامين و البروتين و كذلك عدد كرات الدم البيضاء الكلى فى الإفراز. كانت الجرعات المختارة للعلاج الحاد فى نموذج جراب الورم الحُبيبي المحدث بواسطة كاراجينان كالتالى: ديكلوفيناك صوديوم (25 مجم/كجم) , كبريتات الخارصين ( 25 مجم/كجم) ، سيلينات الصوديوم ( 2.3 مجم/كجم) ، فيتامين ﻫ ( 100 مجم/كجم) و خلاصة نبات الجنكو بيلوبا (100 مجم/كجم). أما الجُرَعات المُختَاَرة للمعالجةِ يومياً لمدة 7 أيام فكانت : ديكلوفيناك صوديوم (5 مجم/كجم) , كبريتات الخارصين ( 5 مجم/كجم) ، سيلينات الصوديوم ( 0.2 مجم/كجم) ، فيتامين ﻫ ( 100 مجم/كجم) و خلاصة نبات الجنكو بيلوبا (100 مجم/كجم). تم تناول جميع الأدوية المختبرة باستخدام إنبوب الإطعام عن طريق الفم أما ديكلوفيناك صوديوم فقد تم تناوله عن طريق الحقن فى التجويف البريتونى.

عنوان رسالة الدكتوراه

دراسة دوائيه جزيئية و ما قبل السريرية لعوامل جزيئيه صغيرة موجهه فريدة لعلاج سرطان الكبد

ملخص رسالة الدكتوراه

الخلاصة يعتبر سرطان الكبد واحداً من أكثر أنواع السرطان انتشاراً في آسيا وأفريقيا مسبباً الوفاة فى حوالي ٧٥٪ من الحالات. و في الولايات المتحدة الامريكية ، هناك ٦٠٠٠-٩٠٠٠ حالة جديدة من سرطان الكبد سنوياً. و كذلك يعد سرطان الكبد واحداً من أنواع السرطان المقاومة للغاية للعلاج الكيماوي. حيث ان العلاجات النظامية باءت بالفشل الى حد كبير. حيث أن العلاجات المتوفرة حالياً هى الجراحية (١٠-٢٠ ٪ من الحالات) ، أو العلاج الموضعي أو مؤخراً العلاج بإستخدام “سورافينيب” ، مثبط كيناز متعددة وهو ما أثبتت التجارب السريرية قدرته على إضافة شهرين لعمر مرضى سرطان الكبد في المرحلة المتأخرة. و من أجل مكافحة سرطان الكبد في وجود تشكيلة من الإنحرافات الجينومية والخلوية التي تحدث أثناء تطور المرض ، قمنا بإستخدام “أندول - ٣ - كربينول” و “فنجوليميد” كقواعد لبناء جزيئات صغيرة هى "وس يو- أ٩" ، ”وس يو- ٢س“ على التوالي تستهدف علاج سرطان الكبد. في هذه الدراسة ، تم إستخدام النهج الدوائية الجينية والجزيئية للتحقيق في آليات عمل مركبات فريدة هى "وس يو- أ٩" ، ”وس يو-٢س“ وتقييم كل من الفعالية والسلامة في سلسلة من الدراسات نفذت في التجارب المختبرية والحية و قبل السريرية على حد سواء . اثبت "وس يو- أ٩" في المختبر فعالية تصل الى ١٠٠ ضعف فعالية الأندول - ٣ - كربينول بالنسبة لخلايا سرطان الكبد ويوفر ميزة كبيرة فوق الأندول - ٣ - كربينول فيما يتعلق بالإستقرار الكيميائي . جميع الأدلة المتوفرة حالياً تشير إلى أن آلية "وس يو- أ٩" هو سد شبكة “ا ك ت - ن ف ك ب” ، مما يؤدي إلى تثبيط الإشارات التي تنظم مسارات تقدم دورة الخلية ، البقاء على قيد الحياة ، وإنتقال السرطان من مكان لاخر. وعلى نفس القدر من الأهمية ، منع "وس يو- أ٩" المتناول عن طريق نمو ورم سرطان الكبد في الفئران دون أن يسبب اى علامات ظاهرة للسمية. وبالإضافة إلى ذلك ، تحول الجرعات شبه السامة من "وس يو- أ٩" جنبا إلى جنب مع عامل نخر الورم المتصل (ت ر ي ل) دون مقاومة سرطان الكبد التي يسببها “ت ر ي ل.” هذا التأثير التآزري يحدث بوساطة قدرة "وس يو- أ٩" على منع نتشيط مسار “ن ف-ك ب” المحدث بواسطة” ت ر ي ل “ و حث بناء “مستقبلات الموت رقم ٥” في خلايا سرطان الكبد. القدرة الفريدة لتركيبة "وس يو- أ٩" مع ” ت ر ي ل “ للإستهداف الإنتقائي لخلايا سرطان الكبد بغض النظر عن حالة “ب٥٣ “يمكن تسليط الضوء عليها كتركيبة واعدة لعلاج سرطان الخلايا الكبدية. قمنا كذلك بناء على الحقائق التي لدينا و هى ان “ف ت واى٧٢٠ ”يتوسط موت الخلايا المبرمج في خلايا سرطان الكبد من خلال تنشيط محور إشارات “أنواع الاكسجين النشطة” – “بروتين كيناز سي دلتا” دون الإعتماد على مستقبلات “س١ب١ ” بتطوير ”وس يو- ٢س“ الذى لا يتصل بمستقبلات “س١ب١ ” و بالتالى فهو قادر على قتل خلايا سرطان الكبد بدون اى تأثير على المناعة. العديد من الأدلة تشير إلى أن فرق القوة تجاة قتل خلايا سرطان الكبد بين ”وس يو- ٢س“ و “ف ت واى٧٢٠” يرجع الى تعطيل التمثيل الغذائي من خلال الفسفرة الخاص ب”وس يو- ٢س“ .أظهر ”وس يو- ٢س“ فاعلية عالية في الجسم الحي في قمع نمو الورم الأجنبي فى الفئران دون أن يسبب أى علامات ظاهرة للسمية ، والذي يدعم ”وس يو- ٢س“ كعنصر واعد للإنتقال الى التجارب السريرية وإستخدامه كعنصر من عناصر الإستراتيجيات العلاجية لسرطان الكبد المتقدم. وعلاوة على ذلك، يقع “بروتين كيناز سي دلتا” أسفل العوامل التى تسبب الأضرار للحمض النووي ، مما يوفر الأساس المنطقي للجمع بين ”وس يو- ٢س“ مع وكلاء سمية جينية أخرى في علاج سرطان الكبد.