يخفف الفورسكولين من السمية القلبية الناتجة عن الدوكسوروبيسين من خلال تفعيل الميتوفاجي بوساطة مسار SIRT1/FOXO1/PINK1/Parkin.

ملخص البحث

الخلفية: على الرغم من التقدم الكبير في علاج السرطان، لا تزال المعالجة الكيميائية تُعدّ نهجًا أساسيًا في علاج الأورام. ويُعتبر دوكسوروبيسين (DXR) دواءً كيميائيًا قويًا يُستخدم لعلاج السرطانات لدى البالغين والأطفال على حدّ سواء. ومع ذلك، فإن استخدامه السريري محدود بسبب السمية القلبية الحادة والمزمنة التي يسببها. وتُعزى السمية القلبية الناتجة عن دوكسوروبيسين بشكل رئيسي إلى خلل في تنظيم عملية الالتهام الميتوكوندري (الميتوفاجي) والإجهاد التأكسدي. يُعد الفورسكولين (FSK)، وهو مركب ثنائي التربين طبيعي مشتق من جذور نبات Coleus forskohlii، من المركبات التي أظهرت تأثيرًا واقيًا للقلب ضد عدة اضطرابات قلبية. وهدفت هذه الدراسة إلى توضيح الآلية التي يوفّر بها الفورسكولين حماية ضد السمية القلبية المستحثة بالدوكسوروبيسين في ذكور الجرذان من نوع ويستر. الطرق: تم تقسيم ذكور جرذان ويستر البالغة إلى ست مجموعات: المجموعة الضابطة (تلقى محلول الحامل فقط)، مجموعة الفورسكولين (20 ملغم/كغم عن طريق الفم لمدة 3 أسابيع)، مجموعة الدوكسوروبيسين (18 ملغم/كغم داخل الصفاق على مدار أسبوعين)، مجموعة الفورسكولين + الدوكسوروبيسين، ومجموعة الكلوروكين (CQ) + الفورسكولين + الدوكسوروبيسين (الكلوروكين بجرعة 25 ملغم/كغم داخل الصفاق لمدة أسبوعين إلى جانب الفورسكولين والدوكسوروبيسين كما هو موصوف). في نهاية الأسبوع الثالث، تم قياس مؤشرات إصابة عضلة القلب في المصل (CK-MB و cTnI) ومؤشرات الإجهاد التأكسدي، بالإضافة إلى مؤشرات تدفق الالتهام الذاتي (LC3II و P62) في أنسجة القلب باستخدام اختبار ELISA. كما تم تحليل تعبير الـ lncRNA APF باستخدام تقنية RT-PCR، في حين تم تحديد مستويات البروتينات p-SIRT1 و FOXO1 و p-PINK1 و p-Parkin بواسطة تقنية التهجين الغربي (Western blot). النتائج: أظهر الفورسكولين انخفاضًا ملحوظًا في السمية القلبية المستحثة بالدوكسوروبيسين، حيث أدى إلى انخفاض نشاط CK-MB في المصل بمقدار ثلاثة أضعاف، وانخفاض مستوى cTnI في المصل بمقدار الضعف مقارنة بمجموعة الدوكسوروبيسين فقط. كما أعاد التوازن التأكسدي من خلال خفض مؤشرات الإجهاد التأكسدي. على المستوى الجزيئي، أعاد الفورسكولين تنشيط تدفق الالتهام الذاتي، كما أُشير إلى ذلك بزيادة مستوى LC3II بمقدار الضعف، وانخفاض مستوى P62 بمقدار الضعف. بالإضافة إلى ذلك، رفع الفورسكولين من تعبير lncRNA APF (بمقدار 1.8 ضعف)، وp-SIRT1 (بمقدار 2.8 ضعف)، وp-PINK1 (بمقدار 1.8 ضعف)، وp-Parkin (بمقدار 1.9 ضعف)، بينما خفّض من تعبير FOXO1 (بمقدار 1.8 ضعف). أما الكلوروكين، وهو مثبط كلاسيكي لعملية الالتهام الذاتي، فقد أضعف التأثير الوقائي القلبي للفورسكولين. الاستنتاج: تشير هذه النتائج إلى أن للفورسكولين تأثيرًا واقيًا للقلب ضد السمية القلبية الناتجة عن الدوكسوروبيسين، وذلك من خلال تطبيع تدفق الالتهام الذاتي وتعزيز عملية الميتوفاجي المعتمدة على مسار PINK1/Parkin عبر تنشيط مسار SIRT1/FOXO1.

الكلمات المفتاحيه

الالتهام الذاتي للميتوكوندريا - سمية القلب